Razgovor s povodom – Prof. Bojan Polić: “Tek smo sada stekli dovoljno znanja o imunosnom sustavu da možemo manipulirati njime”

162

Znanstvenici sa Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta u Rijeci ostvarili su još jedan izniman uspjeh. Otkrili su dosada nepoznati mehanizam u podlozi imunološke obrane organizma protiv raznih patogena poput virusa i tumora. Grupa prof. Bojana Polića otkrila je, a potom i razjasnila specifičan, dosad neutvrđen način na koji vrsta limfocita poznata kao NK stanice postaje reaktivna prema tumorima i vrusima tijekom svog razvoja, a rezultate njihovog istraživanja objavio je prestižni Nature Immunology. Tim smo povodom razgovarali s prof. Bojanom Polićem.

Tragom otkrića Vas i vašega tima – novoga mehanizma kojim NK stanice (“prirodnoubilačke“) stanice obrambenog sustava razvijaju sposobnosti za uništavanje tumora i virusa uz pomoć procesa koji se naziva edukacija, možete nam pobliže objasniti što su to NK stanice?

Stanice NK (engl. Natural Killer (NK) cells) ili “prirodnoubilačke” stanice su, pored limfocita T i B treća najveća podskupina limfocita, odnosno stanica koje čine dio bijelih stanica krvi (leukocita). Limociti su “vojnici” imunosnog sustava, koji su sposobni vrlo učinkovito djelovati protiv različitih ugroza, kao što su to npr. tumori ili različite infekcije. Za razliku od limfocita T i B, koji na svojoj staničnoj površini imaju samo jedan receptor koji vrlo specifično prepoznaje  stranu molekulu (gotovo svaka stanica ima drugačiji receptor), stanice NK čitavim nizom inhibicijskih i aktivacijskih receptora prepoznaju “obrazac” izražaja različitih, vlastitih molekula na stanicama. Kada god je stanica promijenjena (npr. virusom inficirana, tumorski promijenjena) onda ona mijenja izražaj svojih molekula na površini stanice što NK stanice zamjećuju i na to reagiraju. Pored toga, NK stanice reagiraju gotovo odmah na promjenu za razliku od limfocita T i B, kojima treba i više dana da dosegnu punu aktivnost, tako da nas na primjer prilikom virusne infekcije štite prije nego li se aktiviraju spomenuti limfociti.

Zanima nas koji su sve potencijali NK stanica te kako ih se može maksimalno iskoristiti?

Stanice NK djeluju na dva načina na promijenjene stanice: 1. luče citotoksične molekule koje ubijaju promijenjenu stanicu, 2. luče druge molekule (citokine) koji obavljaju više funkcija kao npr. smanjuju umnažanje virusa, smanjuju dijeljenje tumorskih stanica, spriječavaju stvaranje novih krvnih žila kod tumora, i dr. One su u tom svom djelovanju vrlo moćne, posebno kada su u pitanju druge krvne stanice. Na primjer kod transplantacije koštane srži od nesrodnog primatelja (alogena transplantacija) često se razvija reakcija presatka protiv ostatnih leukemijskih stanica što je vrlo povoljno za pacijenta. U pozadini te reakcije su upravo stanice NK. Ta reakcija se može i namjerno izazvati pažljivim biranjem donora koštane srži i razlika između davaoca i primaoca koštane srži.
Danas se u imunoterapiji tumora, ali i drugih bolesti, koristi čitav niz imunoloških oruđa kao što su npr.  protutijela i limfociti T. Limfociti T se već koriste u liječenju bolesnika sa tumorima, čak u terminalnoj fazi, i pokazali su se prilično uspješnima. U toj tzv. CAR terapiji (Combined Antigen Receptor – CAR) se na iste stavlja umjetni receptor koji je usmjeren specifično na određeni tumor i takve stanice onda mogu vrlo učinkovito ubiti tumorske stanice. No, ponekad nije do kraja moguće predvidjeti da li će neki od tako konstruiranih receptora prepoznati i neki vlastiti protein (antigen), pa je bilo i slučajeva kada su takve stanice jednostavno uništile određeni organ i dovele do smrti pacijenta. Postoji eventualna mogućnost, koja se tek istražuje , da bi se i na stanice NK mogao staviti specifičan receptor. No, za razliku od limfocita T, stanice NK imaju čitav niz inhibicijskih receptora koji sprječavaju reaktivnost prema vlastitim tkivima. Stoga postoji mogućnost da bi se upotrebom ovih stanica, umjesto limfocita T, mogao izbjeći rizik od djelovanja istih na vlastita tkiva.

Možete našim čitateljima približiti funkcioniranje NK stanica obrambenog sustava koji se pomoću edukacije aktivira kod pojave bolesti?

Stanice NK se razvijaju kao i druge krvne stanice iz hematopoetske matične stanice u koštanoj srži. One svoju punu zrelost (sposobnost djelovanja prema tumorima i virusima) dosižu kroz otprilike tjedan dana. Tijekom tog razvojnog perioda do pune zrelosti one “uče” svoju reaktivnost, odnosno podešavaju prag aktivacije svojih aktivacijskih receptora. To određuje njihovu kasniju aktivnost u borbi protiv virusom inficiranih stanica ili tumora. Poznavanje tog procesa na molekularnoj razini daje nam mogućnost za manipulaciju istim, odnosno za djelovanje na reaktivnost stanica NK putem nekih umjetno stvorenih ili prirodnih molekula. Dakle, ukoliko bismo mogli pojačati reaktivnost stanica NK djelovanjem na njihov proces “učenja” onda bismo ih osposobili da učinkovitije djeluju protiv tumora odnosno virusa.

Znači li to da naše tijelo ima najmoćnije i najbolje ugođene „alate“ za obranu u slučajevima malignih ili virusnih oboljenja, koliko će vaše otkriće utjecati na buduće liječenje ovih oboljenja? 

Da, naravno. Milijuni godina evolucije su bili potrebni da se razvije gotovo savršen mehanizam imunološke obrane koji nas štiti od svih mogućih patogena, ali i stalno nadzire stanje svih naših stanica. Mi nismo niti svjesni što se zapravo događa u svakom trenutku i koliko naš obrambeni sustav djeluje kako bi nas zaštitio. Taj obrambeni sustav je već decenijama predmet istraživanja grane koja se zove imunologija. Tek sada možemo reći da smo stekli dovoljno znanja o imunosnom sustavu da možemo manipulirati njime, odnosno kontrolirano pojačati ili smanjiti njegovo djelovanje kako bismo izliječili neke do sada neizlječive ili teško izlječive bolesti. Od brojnih tvz.”pametnih lijekova” većinu čine protutijela ili slične molekule koje mogu specifično regulirati djelovanje imunosnog sustava ili direktno djelovati kontra tumora ili drugih bolesti. Isto tako, korištenje “manipuliranih” limfocita, kao što sam već napomenuo, se pokazalo vrlo učinkovitim u liječenju nekih tumora, pa čak i u pre-terminalnom stadiju. Za očekivati je da će se u budućnosti još povećati mogućnosti, ali za to su potrebna samozatajna, dugotrajna i skupa istraživanja koja nam daju uvid u stvarne mehanizme funkcioniranja imunosnog sustava i pružaju priliku za djelovanje.

Možete nam predstaviti Vaš tim i reći nešto više o tijeku istraživanja koje vas je dovelo do ovoga vrijednoga otkrića.

Rezultati publicirani u časopisu Nature Immunology su plod višegodišnjih istraživanja. Sve je započelo prije više od 10 godina kada smo napravili genetski modificiranog miša sa nedostatkom gena za NKG2D receptor (aktivacijski NK receptor).  Prilikom tih istraživanja, koja su publicirana u Immunity 2009. godine (Biljana Zafirova prvi autor), primijetili smo da su stanice NK koje nemaju NKG2D receptor bolje kontrolirale virusnu infekciju od onih koje su imale isti. Kasnijim istraživanjima, čiji su rezultati sadržani u navedenoj publikaciji, točno smo utvrdili zašto se to događa i kada. Kao što sam prije naveo tijekom sazrijevanja stanica NK one uče svoju reaktivnost. Do sada je postojalo mišljenje (i dokazi) da je za “učenje” NK stanica presudno da one budu potaknute putem inhibicijskih receptora i da to onda podešava prag aktivnosti za aktivacijske receptore. U ovom radu smo pokazali da i aktivacijski receptori mogu sudjelovati u tom procesu, odnosno da NKG2D, kao aktivacijski receptor kontrolira aktivnost druga dva aktivacijske recpetora na stanicama NK kao što su NCR1 i CD16.

U radu je prva autorica Vedrana Jelenčić koja je i dala najveći doprinos izvedbi rada. Pored nje je značajnu ulogu imao Felix Wensveen, a također su svoj doprinos dali Marko Šestan, Maja Lenartić, Inga Kavazović i Berislav Lisnić sa Zavoda za histologiju i embriologiju. Treba naglasiti da je rad gotovo u potpunosti napravljen na Zavodu, osim u nekoliko eksperimenata u kojima smo surađivali sa prof. Yenanom Brycesonom i Timom Holmesom sa Instituta Karolinska u Stockholmu, Švedska, te sa prof. Veronikom Sexl i Michaelom Prchal-Murphy sa Veterinarskog svučilišta u Beču, Austrija. 

http://www.teklic.hr/featured/rijecani-otkrili-mehanizam-imunoloske-reakcije-na-viruse-i-karcinom/

Komentari